酉阳县，《禹贡》为梁州之域。商周为蛮夷地。春秋战国时期，今酉阳地域属楚。秦时隶属黔中郡。 汉高祖五年（前206），改黔中郡置武陵郡，于武陵郡境（治今永顺王村）置酉阳县，今县境属武陵郡酉阳县地的一部分。王莽改武陵郡为建平郡，东汉复为武陵郡，其属地依旧。 东汉献帝建安十九年（214），刘备与孙权联合分治荆州，时县境属蜀武陵郡。 蜀汉章武元年（221），于汉酉阳县境西部酉水北岸设黚阳县，今县境东部属吴武陵郡黚阳县地，西部属蜀涪陵郡涪陵县地。公元222年，东吴攻占武陵，界东属吴荆州武陵郡黚阳县地，西部属蜀益州涪陵郡丹兴县。 西晋，今县境界东属武陵郡黚阳县，西部属涪陵郡汉葭地。 南朝梁改黚阳县为大乡县，今县境东南部属大乡县，西北部属巴郡奉州地。 隋开皇九年（589）废酉阳县名，十九年（599）于今酉阳县万木乡柜木村（城子头）置务川县。唐武德四年（621）改务川为务州。贞观四年（630）改务州为思州，以境内思邛水而名。天宝元年改为思州宁夷郡，乾元元年（758）复为思州。 五代时，中原无主，冉氏遂据之，后世居其地，即史书所谓“没于蛮僚”。 宋绍兴元年（1131），析思州部分地，合酉阳寨置酉阳羁縻州，治所在县境南部官坝（今蚂蝗乡）。 元朝建立，仍为酉阳州，由冉氏子孙世袭，隶四川南道宣慰司怀德府。延祐元年（1314年）改酉阳州为酉阳军民宣慰司。元末，明玉珍据蜀，改酉阳军民宣慰司为酉阳沿边溪洞军民宣慰司。 明洪武五年（1372）四月仍置酉阳州，兼置酉阳宣慰司都元帅府，八年（1375）废州和川东道宣慰司怀德府，复置酉阳宣慰司，隶四川布政使司。兼领平茶、石耶、邑梅、麻兔四洞长官司。永乐十一年（1413）改酉阳宣抚司邑梅长官司隶重庆。十六年（1418）石耶、平茶洞长官司改隶重庆卫，麻兔洞改隶贵州铜仁府。另析石耶洞长官司置地坝洞长官司。嘉靖时废溶溪芝麻子坪洞长官司，改以隶酉阳宣抚司。今秀山石堤、妙泉、宋龙属酉阳宣抚司。天启元年（1621）酉阳宣抚司升为宣慰司。 清雍正十三年（1735），改土归流，废酉阳宣慰司为酉阳县，隶黔彭厅。乾隆元年（1736），升酉阳县为酉阳直隶州，实行以州代县。时酉阳州领秀山、黔江、彭水三县。是年，酉阳州改隶四川省。 民国二年（1913），改酉阳州为酉阳县，隶川东道。民国二十四年（1935），酉阳为第八行政专员公署，辖酉阳、秀山、黔江、彭水、南川、涪陵、石柱、丰都、武隆9县。 中华人民共和国成立后，酉阳县隶川东酉阳地区专员公署。1952年，撤酉阳专区，酉阳县改隶涪陵专区。1983年11月11日，成立酉阳土家族苗族自治县，仍隶涪陵专区。1988年，改隶黔江地区。1997年6月18日，随黔江地区改隶重庆市。